中新網(wǎng)昆明6月23日電 (記者 韓帥南)記者23日從中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所獲悉，近期，該所何永捍團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海藥物研究所張翾團(tuán)隊(duì)，研發(fā)新型肝纖維化靶向干預(yù)策略——肝臟靶向蛋白降解劑(LIVTAC)，可有效控制早期肝纖維化和抑制晚期腫瘤的進(jìn)展。

　　作為肝硬化和肝癌的早期階段，肝纖維化(Hepatic fibrosis)是所有慢性肝病向終末期發(fā)展的必經(jīng)病理階段。目前，針對(duì)肝纖維化的治療藥物匱乏，臨床治療主要停留在病因控制階段。因此，探索肝纖維化的新型干預(yù)手段，有望從根源上降低中晚期肝病的發(fā)生率，改善患者的長(zhǎng)期生存率。

　　前期，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所何永捍團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海藥物研究所張翾團(tuán)隊(duì)，利用肝臟特異高表達(dá)的去唾液酸糖蛋白受體(Asialoglycoprotein receptor, ASGPR)，將PROTAC分子與ASGPR配體偶聯(lián)，成功開(kāi)發(fā)出肝臟靶向的蛋白降解劑(Liver-targeting chimera, LIVTAC)。LIVTAC主要在肝臟被攝取和釋放，可精準(zhǔn)降解肝內(nèi)靶蛋白，特異殺傷肝癌細(xì)胞，從而有效抑制肝癌的進(jìn)展，顯著提高生存率。

　　近期，何永捍團(tuán)隊(duì)與張翾團(tuán)隊(duì)再次合作，將LIVTAC技術(shù)拓展至肝癌早期階段—肝纖維化的干預(yù)治療。通過(guò)實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)證實(shí)LIVTAC分子X(jué)Z1606與HSC細(xì)胞(肝星狀細(xì)胞)表面的ASGPR結(jié)合后，以?xún)?nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而在溶酶體被組織蛋白酶剪切、釋放出PROTAC分子，最后通過(guò)泛素—蛋白酶體途徑對(duì)BRD4蛋白實(shí)施降解。進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)利用轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β誘導(dǎo)HSC建立體外纖維化模型，采用四氯化碳(CCl4)和膽堿缺乏—高脂飲食(CDAA-HFD)成功建立小鼠肝纖維化模型。干預(yù)結(jié)果顯示，XZ1606無(wú)論在體內(nèi)還是體外模型中均能有效抑制纖維化。值得一提的是，在CDAA-HFD模型中，XZ1606能逆轉(zhuǎn)肝臟的脂肪變性，有效恢復(fù)肝臟的代謝功能。

　　上述研究表明，LIVTAC作為一種新型的肝臟靶向策略，能有效控制早期肝纖維化和抑制晚期腫瘤的進(jìn)展，具有良好的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。

　　6月23日，該成果以《Liver-targeted degradation of BRD4 reverses hepatic fibrosis and enhances metabolism in murine models》為題，發(fā)表在生物醫(yī)藥期刊《Theranostics》上。(完)